Химия, биосинтез, секреция и обмен гормонов поджелудочной железы

Из островков поджелудочной железы выделены в чистом виде два гормона — инсулин и глюкагон. Инсулин представляет собой полипептид с молекулярным весом мономера около 5700. Он состоит из двух цепей — цепи А из 21 аминокислоты и цепи В из 30 аминокислот. Цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками; кроме того, такой мостик имеется внутри цепи А. Полная структурная формула инсулина выяснена Сэнгером. Правильность ее подтверждена синтезом биологически активного инсулина. У животных разных видов есть особенности химического строения инсулина. Так, у крупного рогатого скота в положениях 8—10 цепи А расположены аланин, серии, валин, а у человека, кролика, кашалота и свиньи — треонин, серии и изолейцин. В цепи В конечной аминокислотой обычно является аланин, но у людей — треонин, а у кроликов — серии. Различия состава не сказываются на биологической активности гормона, но влияют на его антигенные свойства. Возможность получения антител к препаратам гомологичного инсулина, вероятно, может быть объяснена особенностями пространственной конфигурации гормона или изменений конфигурации при его получении.

Неизвестно, какая часть молекулы гормона необходима для его биологического действия. Химические изменения большинства свободных аминогрупп и алифатических гидроксильных групп не снижают активности инсулина, но эстерификация карбоксильных групп, а особенно разрыв и восстановление дисульфидных связей, инактивируют его. Гормон частично инактивируется трипсином и полностью пепсином и химотрипсином. Инсулин лишь в особых условиях и кислой среде имеет вид мономера, а в прочих условиях полимеризуется и имеет молекулярный вес 12—48 тыс. Инсулин выдерживает кислую, но не выдерживает щелочную среду.

Глюкагон также представляет собой полипептид — молекулярный вес его 3485. Он состоит из одной цепи 29 аминокислот. В отличие от инсулина, глюкагон содержит метионин и триптофан, но лишен цистина, пролина и изолейцина. Глюкагон активен как в кислой, так и в щелочной среде, но инактивируется трипсином, химотрипсином.

Большое влияние на растворимость инсулина оказывает цинк, который, однако, не нужен для биологической активности препарата. При большом содержании цинка инсулин превращается в высокомолекулярные комплексы, нерастворимые в цитоплазме и образующие бета-гранулы. Целый ряд веществ обладает способностью образовывать более прочные комплексы с цинком, чем инсулин, при этом инсулин освобождается из связи с другим белком, превращается в растворимый и выделяется из гранул. Возможно, глюкоза вызывает усиление секреции инсулина именно потому, что в процессе ее обмена в островках образуются лимонная и щавелевоуксусная кислоты, обладающие большим сродством к цинку. Ввиду этого содержание цинка в бета-клетках обычно соответствует содержанию в них инсулина.

Для биосинтеза инсулина нужны аминокислоты, которые поступают из крови. В бета-клетках представлены ферменты различных путей обмена глюкозы — гликолитического, пентозного цикла, а также цикла трикар-боновых кислот. Видимо, обмен глюкозы интимно связан с синтезом инсулина; во всяком случае, меченый углерод глюкозы включается в инсулин. Повышение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой доказывается многочисленными опытами — с перекрестным кровообращением путем образования сосудистого анастомоза между поджелудочно-двенадцатиперстной веной одной собаки и яремной веной другой и введения глюкозы первой собаки, а также опытами с непосредственным введением глюкозы в поджелудочно-двенадцатиперстную артерию. Изолированная поджелудочная железа реагирует повышением секреции инсулина на повышение концентрации глюкозы в перфузате. Такой способностью обладают даже срезы железы. Пересадка железы на шею у собаки прерывала все нервные связи ее, но выброс инсулина в ответ на введение глюкозы сохранялся. Эти данные опровергают представление, по которому для реакции на глюкозу необходима сохранность правого блуждающего нерва. В то же время денервация поджелудочной железы в ряде опытов приводила к снижению величины подъема инсулина крови после нагрузки. На секрецию инсулина могут влиять рефлексы с полости рта, с кишечника. Так, условнорефлекторная секреция инсулина вызывалась скармливанием глюкозы эзофаготомированным собакам. Повышение концентрации инсулина в крови отмечается в большей мере при введении глюкозы в кишечник, чем внутривенно, что говорит о наличии нервных или гуморальных влияний с кишечника или портальной системы.

Дегрануляция бета-клеток островков наступает при гипергликемии различного происхождения (при введении глюкозы, глюкагона, гормона роста, адреналина и др.)- При экспериментальном диабете у крыс гибель бета-клеток была тем больше, чем выше был уровень гликемии. Поражение бета-клеток можно вызвать рядом веществ, в частности дитизоном, специфически соединяющимся с цинком, либо аллоксаном (уреидом мезоксалевой кислоты, производным мочевой кислоты), который специфически соединяется с мембраной бета-клеток. При введении аллоксана после дегрануляции бета-клеток наступает вакуолизация митохондрий, затем фрагментация плазменной и ядерной мембран, диффузная вакуолизация и гибель клеток с развитием абсолютной инсулинной недостаточности и диабета. Альфа-клетки при этом не страдают.

Способностью вызывать секрецию инсулина, кроме глюкозы, обладают аминокислоты и некоторые жирные кислоты.

Секреция глюкагона выяснена меньше. Содержание его в крови панкреатической вены повышается при гипогликемии и снижается при введении глюкозы. Усиленная функция альфа-клеток вызывает гипергликемию. Хлорид кобальта повреждает альфа-клетки и оказывает при этом только временное и не очень глубокое угнетающее действие.

Экзогенный инсулин очень быстро уходит из крови в ткани, так что через час в крови находится менее 15% введенного количества инсулина. Глюкагон уходит из крови еще быстрее. Почти все ткани (за исключением мозга и эритроцитов) захватывают различные количества инсулина и глюкагона. На печень, почки, скелетные мышцы и плазму приходится более половины общего количества этих гормонов, введенных в организм.

В почках почти весь инсулин захватывается корковым веществом, особенно проксимальными извитыми канальцами. Вполне возможно, что в этих канальцах происходит реабсорбция инсулина, прошедшего в фильтрат клубочков. Во всяком случае, выделение инсулина мочой весьма мало (десятые доли единицы в сутки). Печень захватывает значительное количество инсулина, особенно если он попадает в печень через воротную вену.